Wie man herausfindet, ob Screenings wirklich nützen

Gute Nacht! Wer wissen will, ob ein Krebsscreening was kann, der braucht dafür Jahrzehnte und Hunderttausende Probanden. Und wenn dann irgendwann die Ergebnisse vorliegen, waren Realität, ärztlicher Praxis und technischer Fortschritt eh schneller, ist die Studie überholt. Wie wäre es mit einer Abkürzung? Statt auf die Toten zu warten, zählen wir fortgeschrittene Tumorstadien. Die kommen früher.

Ob ja eine gute Idee, prüfen wir in diesen zwei Episoden. Gemeinsam mit Stefan Sauerland, dem Leiter des Ressorts „Nichtmedikamentöse Verfahren“ beim IQWiG, gehen wir der Frage nach, wie man den Nutzen von Früherkennungen halbwegs verlässlich ermitteln kann. In diesem ersten Teil 1 klären wir ein ein paar methodische Dinge und schauen auf zwei interessante Arbeiten. In Teil 2 schauen wir (in den kommenden Tage) auf neue Bewertungen einiger Krebsscreenings.

Spoiler zur o.g. Surrogat-Idee: Die Abkürzung existiert. Drei Arbeitsgruppen haben mehr oder weniger dieselben Screening-Studien durchgerechnet und kommen zu drei unterschiedlichen Schlüssen. Die Gruppe mit den meisten Studien findet den schwächsten Zusammenhang. Und die Studie mit der fettesten Überschrift kommt von einer Firma, die einen Screening-Test verkaufen will.

Unten gibt es das Evidenz-Quickie, in dem wir alle drei Arbeiten vergleichen und den NHS-Galleri-Trial etwas zerpflücken. (Aufgezeichnet haben wir schon am 29. Juni 2026.)

P.S.: Manche werden sich ob der einwöchigen Pause wundern. Die haben wir zur Schonung der Gehörgänge eingezogen, da wir zuletzt doch in recht hoher Frequenz auf Sendung waren.

Plus für alle hier, die Zusammenfassung unseres Gesprächs und die vollständige, kommentierte Literatur.
Das Plus für alle Unterstützer zu dieser Episode:

Früher ist nicht immer besser, Teil 1 – Transkript

Schreibt uns (auch Sprachnachricht) via SMS (+49-158-886-414-80), WhatsApp, Telegram, Instagram, Facebook oder E-Mail (podcast@evidenzupdate.de).

Wer auch Podcast-Episoden gerne „screent“, nutzt am besten diese Kapitelmarken:

00:00:00 Intro
00:05:44 Hörerpost: Organspende-Beratung
00:10:16 Lernziele
00:13:53 Wann geht es auch ohne RCT?
00:18:53 Das Beispiel Neuroblastom-Screening
00:21:37 Wie findet man gute Surrogate?
00:26:22 Geringere Sterblichkeit durch Erkennen fortgeschrittener Turmoren?
00:37:26 Surrogat-Prinzipien

Unser Gespräch in Kürze

Über allem steht ein Satz: Alle Screeningprogramme schaden; einige nützen zusätzlich.¹ Damit hat Sir John Armstrong Muir Gray die Beweislast umgedreht: Wer ein Screening anbietet, lädt Gesunde ein und generiert damit ein Nebenwirkungsrisiko, das auch jene betrifft, die von dem Screening gar nicht profitieren können, weil sie die gesuchte Krankheit nicht haben.

Nehmen wir diesen Befund ernst, muss es heißen: Gut gemeinte Medizin soll Beschwerdefreie nicht in Diagnostikschleifen schicken.

Stefan Sauerland stellt als initiale Frage: Braucht es immer die jahrzehntelange Studie mit Hunderttausenden und dem Endpunkt Sterblichkeit? Seine Antwort kommt von Radio Eriwan: im Prinzip ja.

Der Grund ist die Lead Time: der Schaden durch Nebenwirkungen entsteht bei Früherkennungen in der Regel sofort, der Nutzen ergibt sich aber, wenn überhaupt, erst viele Jahre später. Beim Prostatakarzinom zum Beispiel trennen sich die Kurven erst nach rund zehn Jahren.

Wie es ohne diese Geduld schiefgehen kann, zeigt das Beispiel des Neuroblastom-Screenings: Die Tumordiagnose selbst war das falsche Surrogat, das Überdiagnoserisiko durch die Untersuchung aber erheblich.² Auf diese Weise hätte man den Kindern umsonst den Bauch aufgeschnitten.

Linked Evidence in ihre Grenzen

Einen Ausweg nutzt das IQWiG beim Neugeborenenscreening. Statt eines langen Versuchs werden zwei Bausteine separat untersucht: Findet der Test die Kinder zuverlässig? Und sind die Gefundenen besser behandelbar als die später Diagnostizierten?

Entscheidend ist das Bindeglied: Bei einer genetischen Erkrankung ist es die Genetik selbst. Der Test findet exakt jene Menschen, die auch in den Therapiestudien saßen. Bei einem Karzinom in verschiedenen Stadien fehlt diese Passgenauigkeit. Beim Feld-Wald-und-Wiesen-Screening bleibt es bei der langen Studie.

Aber wie findet man dann ein kluges Surrogat? Prinzipiell auf zwei Wegen:

1. durch randomisierte Studien, in denen sich der patientenrelevante Endpunkt immer dann und in gleichem Maße mitbewegt, oder

2. durch sehr große prognostische Effekte.

Wie wenig selbstverständlich das ist, zeigt das progressionsfreie Überleben (PFS): Es spielt in rund drei Vierteln der frühen Nutzenbewertungen für neue Onkologika eine Rolle, aber es gibt Konstellationen, in denen die Daten gegen einen Zusammenhang des PFS zum Gesamtüberleben sprechen. Oder mit anderen Worten: Korrelieren allein reicht nicht. Surrogate sind nicht doof, aber verdächtig, solange sie nicht für genau einen Kontext validiert sind.

Beim Screening auf Tumorerkrankungen lautet das Surrogat der Wahl: weniger fortgeschrittene Karzinome. Das UK National Screening Committee hat dazu im Mai ein Positionspapier vorgelegt,³ das zwei Dinge sauber trennt. Erstens, mehr Frühstadien zu finden ist kein Nutzen. Es kann Nutzen sein, ja, es kann aber auch eine Überdiagnose sein. Und über 43 Screening-Studien hinweg findet das UK NSC über die Sterblichkeit praktisch nichts. Zweitens, und hier wird es hübsch:

Der Nenner-Trick

Ein beliebtes Maß ist der Anteil der Karzinome, die spät diagnostiziert werden. Findet das Screening zusätzlich harmlose Frühstadien, wächst der Nenner: Der Anteil der Spätstadien sinkt, obwohl ihre absolute Zahl unverändert bleibt. Die Stadienverschiebung ist dann ein Rechenartefakt.

Dazu kommt ein methodischer Sündenfall: Das Maß konditioniert auf ein Ereignis nach der Randomisierung, nämlich die Zahl der überhaupt entdeckten Karzinome. Damit ist die Randomisierung gebrochen. Wer belastbar messen will, zählt die absolute Zahl fortgeschrittener Karzinome bezogen auf alle Eingeladenen.

Noch eine zweite Arbeit hat Stefan Sauerland mitgebracht: eine Meta-Regression über 33 Screening-Studien,⁴ die einen starken Zusammenhang zwischen weniger Spätstadien und weniger Krebssterblichkeit findet. Das o,g, britische Positionspapier stellt dieselbe Frage und kommt zum diametralen Schluss, es sei noch zu früh für eine solche Aussage. Aber es sind nicht nur zwei Rechnungen, sondern eigentlich drei: Eine ältere in JAMA⁵ und eine neuere, größere⁶ kommen zu eigenen Schlüssen. Die Datenbasis überlappt erheblich, die Methoden ähneln sich, nur die Antworten nicht.

Eine wichtige Zahl aus unserem Gespräch: Stefan Sauerland nennt ein R², also ein Bestimmheitsmaß, von 0,75. Das ist der über alle 33 Studien gemittelte Wert; die deutlich hübscheren Zahlen aus derselben Arbeit sind Einzelwerte je Tumorart. Welche man gerade in der Hand hält, macht den Unterschied. Was auffällt: Zu diesem R² fehlt ein Konfidenzintervall. Die Aufschlüsselung steht im Quickie.

Und zur Autorenschaft: Die Meta-Regression stammt überwiegend von Beschäftigten der Firma GRAIL, die den Galleri-Test entwickelt, einen Bluttest zur Früherkennung mehrerer Krebsarten.⁷⁸⁹¹⁰¹¹ Für Sauerland ist das kein Malus: Methodisch entspricht die Arbeit dem, was man sich unter einer Surrogatvalidierung vorstellt. Zu prüfen bleibt, ob die Ein- und Ausschlusskriterien so gewählt wurden, dass es am besten passt.

Der große randomisierte Trial zu genau diesem Test hat seinen primären Endpunkt verfehlt.¹² Der primäre Endpunkt war ausgerechnet die Zahl der Spätstadien. Am selben Tag wie das Surrogat-Papier hat das UK NSC ein zweites Positionspapier veröffentlicht, das die Anforderungen an solche Multi-Krebs-Tests formuliert.¹³ Die Nachrechnung steht im Quickie.

Auch Jürgen Windeler hat seinerzeit zu Recht kritisch angemerkt:¹⁴ Per se sind Interessenkonflikte kein Totschlagargument. Eine industriegesponserte Arbeit kann methodisch gut sein, wach bleiben muss man bei Interpretation und Spin. Stefan Sauerlands Fazit: Denkfutter ja, Weltbild umgestoßen nein.

Gelten die alten Regeln noch? Ross Prentice hat 1989 formuliert,¹⁵ wann ein Surrogat diesen Namen verdient: Der Effekt auf den echten Endpunkt muss vollständig über das Surrogat vermittelt sein. Später hat man versucht, das quantifizierbar zu machen.¹⁶

Fürs Screening heißt das: Ein Surrogat darf nicht nur schneller messbar sein, es muss auf der kausalen Wegstrecke liegen.

Für ab morgen in der Sprechstunde

Wer zur Krebsfrüherkennung berät, sollte nicht fragen, ob ein Test mehr Krebs findet, sondern ob er fortgeschrittene Erkrankung und Leid verhindert, und zu welchem Preis. Mehr Diagnosen können Nutzen bedeuten. Sie können auch Überdiagnosen sein, mit Angst, Biopsien und Operationen. Aus Früherkennung wird damit weniger ein Heilsversprechen und mehr eine Nutzen-Schaden-Abwägung.

Cliffhanger: In Teil zwei wird es unbequem. Was macht man, wenn man einen gesetzlichen Auftrag hat und schlicht keine Studien findet? Wie kommt man bei einer Number Needed to Screen von rund 2.000 zu „Nutzen überwiegt Schaden“? Und was, bei aller Liebe, machen da eigentlich die Österreicher? Der kommt in krasser Bälde.

Evidenz-Quickie: Ein Datensatz, drei Antworten

Im Quickie dieser Episode:

• Drei Arbeitsgruppen, im Kern dieselben Studien und drei unterschiedliche Antworten: Welche Rechnung findet den schwächsten Zusammenhang, und warum ausgerechnet die?

• Beim Prostatakarzinom haben alle drei „spät“ unterschiedlich definiert: Zwei der drei Ergebnisse sind danach mathematisch nicht mehr von „irgendetwas“ zu unterscheiden.

• Ein Surrogat soll Zeit sparen: In den allermeisten Studien tat es das nicht, und das lässt sich abzählen.

• Der große Bluttest-Trial hat seinen Endpunkt verfehlt und trotzdem eine gute Presse bekommen: Die Zahlen zeigen, wo die Differenz herkommt.

Schöne Woche!

Literatur, kommentiert

1. Gray JAM. New concepts in screening. Br J Gen Pract 2004;54(501):292–8. PMID 15113498. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC1314856/

→ Grays Satz „All screening programmes do harm; some do good as well“ ist Ausgangspunkt dieser Doppelepisode. Er enthält zudem Beobachtungen, die man vor jeden Methodikblock stellen sollte: Erstens, dass Studien, die stark genug für einen Nutzenbeleg sind, oftmals zu viel für einen Schadensnachweis sind. Zweitens, dass Nebenwirkungen im Rahmen eines Screening auch jene treffen, die womöglich gar keine Chance auf einen Nutzen der Früherkennung haben.

2. Schilling FH, Spix C, Berthold F, et al. Neuroblastom-Früherkennung. Der Onkologe 2002;8(10):1103–8. doi: https://doi.org/10.1007/s00761-002-0398-5

→ Ein kleiner Übersichtsbeitrag, der die damaligen Befunde der vergleichenden Untersuchung zusammenfasst.

3. Batson S, Hackshaw A, Mackie A, et al. UK National Screening Committee position statement on surrogate outcomes in cancer screening trials. BMJ 2026;393:e629407. doi: 10.1136/bmj-2026-629407

→ Das Papier, das Ordnung in die Debatte bringt: Surrogate dürfen informieren, Planung und Infrastrukturaufbau anstoßen. Die Mortalität als definitiven Endpunkt ersetzen können sie aber nicht. Das Paper enthält die Übersicht über die drei konkurrierenden Meta-Regressionen und die Zahlen dazu, warum Frühstadien-Detektion und Spätstadien-Anteil als Surrogat ausscheiden.

4. Dai JY, Georg Luebeck E, Chang ET, et al. Strong association between reduction of late-stage cancers and reduction of cancer-specific mortality in meta-regression of randomized screening trials across multiple cancer types. J Med Screen 2024;31(4):211–22. doi: 10.1177/09691413241256744

→ Die erste der drei Rechnungen und die optimistischste: Fünf der sieben Autoren sind bei GRAIL beschäftigt, dem Hersteller von Galleri^®, einem sog. „multi-cancer early detection test“. Methodisch bemerkenswert: Die meisten der betrachteten Studien berichten gar kein relatives Risiko für Spätstadien, die Autoren haben es selbst berechnet und die Definition von „spät“ je Entität eigens festgelegt. Genau diese Festlegung erklärt einen Teil der Differenz zu unserer Endnote 5.

5. Feng X, Zahed H, Onwuka J, et al. Cancer Stage Compared With Mortality as End Points in Randomized Clinical Trials of Cancer Screening: A Systematic Review and Meta-Analysis. JAMA 2024;331(22):1910–7. doi: 10.1001/jama.2024.5814

→ Die Gegenrechnung, wenige Wochen älter als Endnote 4, aus der IARC. Sie kommt zu dem Schluss, dass das Surrogat für manche Entitäten taugt, für andere aber nicht. Die Arbeit, auf die Stefan Sauerland anspielt, wenn er sagt, andere hätten es vorher versucht und es sei nicht so gut gegangen.

6. Rebolj M, Brentnall AR, Geppert J, et al. Late-Stage Outcomes as Surrogates for Mortality in Cancer Screening Trials: A Systematic Review and Meta-analysis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2025;34(10):1694–709. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-25-0201

→ Die dritte und größte Rechnung, präregistriert, mit 57 Studien, zehn Entitäten. Sie findet den schwächsten Zusammenhang der drei Untersuchungen. Sie liefert außerdem die Umrechnungsgröße, wie viel Mortalitätsreduktion einer gegebenen Spätstadien-Reduktion entspricht. Stephen Duffy ist sowohl hier als auch bei Endnote 4 Koautor.

7. O’Donnell EK, Kauffman TL, Asnis S, et al. Diagnostic Outcomes among Patients with Positive Multi-Cancer Early Detection Test Results. Cancer Res Commun 2026;6(3):511–5. doi: 10.1158/2767-9764.CRC-25-0723

→ Die Praxisseite: Was passiert eigentlich, wenn der Test anschlägt? Eine Fallserie aus einem spezialisierten Zentrum, klein, aber lehrreich zur Frage, wie lange die Abklärung dauert und wie oft sie ins Leere läuft.

8. The Galleri® multi-cancer early detection test. GRAIL. https://grail.com/galleri-test/the-test/ (accessed 26 June 2026).

→ Die Herstellerdarstellung des Tests, um den es geht. Zum Abgleich mit dem, was die Studien darunter zeigen.

9. McCartney M, Cohen D. Galleri promises to detect multiple cancers – but new evidence casts doubt on this much hyped blood test. BMJ 2024;386:q1706. doi: 10.1136/bmj.q1706

→ Die erste journalistische Einordnung im BMJ, zwei Jahre vor den Ergebnissen. Liest sich im Rückblick prophetisch.

10. Cohen D. Galleri cancer tests: Controversial NHS trial fails to meet key goal. BMJ 2026;392:s364. doi: 10.1136/bmj.s364

→ Dieselbe Autorin im selben Journal, als die Topline-Ergebnisse bekannt wurden.

11. Mann S, Nascimento de Lima P, Eagan J, et al. Cancer Diagnostic Delay Rates Associated With a Population-Based Screening Trial Evaluating a Cell-Free DNA Multicancer Early Detection Test. JAMA 2026;336(2):125–34. doi: 10.1001/jama.2026.6803

→ Der übersehene Schaden, nicht am Individuum, sondern am System: Wo der Trial lief, verlängerten sich die Abklärungszeiten für Patienten mit Krebsverdacht. Ein Argument, das in keiner Nutzen-Schaden-Abwägung eines Screeningprogramms vorkommt und dort hingehört. Zahlen im Quickie.

12. Swanton RC, Johnson P, Round T, et al. NHS-Galleri: Primary results from a randomised controlled trial to assess the clinical utility of a multi-cancer early detection (MCED) test in population screening. J Clin Oncol2026;44(17_suppl):LBA100. doi: 10.1200/jco.2026.44.17_suppl.lba100

→ Die Studie, die das Surrogat aus Endnote 4 zum primären Endpunkt gemacht hat und ihn verfehlte. Unsere vollständige Nachrechnung im Evidenz-Quickie.

13. Batson S, Taylor-Phillips S, Mackie A, et al. UK National Screening Committee position statement on evidence required for multicancer detection tests. BMJ 2026;393:e089868. doi: 10.1136/bmj-2026-089868

→ Das Schwesterpapier zu Endnote 3, am selben Tag erschienen: Was ein Multi-Krebs-Test vorlegen muss, bevor er in ein Programm darf.

14. Nößler D, Windeler J, Scherer M. Popanz Interessenkonflikte? Ein Streit über Moralin, Methoden – und Folien. EvidenzUpdate 2026;7(171). doi: 10.69156/pod.001/2026.02.00171

→ Die Episode, in der wir uns die Ohren langziehen ließen. Der Maßstab, den wir seither anlegen: Interessenkonflikte sind kein Urteil, sondern eine Leseanweisung.

15. Prentice RL. Surrogate endpoints in clinical trials: Definition and operational criteria. Stat Med 1989;8(4):431–40. doi: 10.1002/sim.4780080407

→ Der Klassiker, 37 Jahre alt und immer noch der Bezugspunkt. Prentice verlangt, dass das Surrogat den gesamten Zusammenhang zwischen Intervention und echtem Endpunkt aufnimmt. Faktisch eine Hürde, die kaum ein Surrogat je genommen hat.

16. O’Quigley J, Flandre P. Quantification of the Prentice Criteria for Surrogate Endpoints. Biometrics 2006;62(1):297–300. doi: 10.1111/j.1541-0420.2006.00538.x

→ Der Versuch, aus dem Ja-Nein-Kriterium ein Maß zu machen: Wie weit erfüllt ein Surrogat die Prentice-Bedingung? Für alle, die es nach der Episode genauer wissen wollen.