Psilocybin, Lp(a), CAC, Niere und Darmkrebs – Evidenz-Quickies KW 12
Einige neue Studien, jede auf ihre Weise interessant
Nach einer Pause gibt es heute wieder Evidenz-Quickies, und zwar gleich mehrere, dafür aber kürzer und weniger ausführlich als zuletzt. Und dieses Format ist jetzt zweigeteilt: (a) Für alle, denen die Nachricht genügt, gibt es oben die Quickies in Kürze. (b) Alle, die weiterlesen wollen, finden die detaillierten Fassungen unten.
Viel Freude und hoffentlich interessante Lektüre!
Die 5 Quickies in Mini-Kürze
🍄 Psilocybin bei Depression: Noch nicht.
Die bislang methodisch stärkste randomisiert-kontrollierte Studie (EPIsoDE) verfehlt den primären Endpunkt (≥50% Reduktion auf der Depressionsskala HAMD17) bei therapieresistenter Depression doch recht klar. Sekundärsignale sind nett, aber durch kaputte Verblindung und Erwartungseffekte kaum interpretierbar. Ein paralleles Editorial und ein Review liefern Erklärungen, warum Psychedelika in Studien systematisch besser aussehen, als sie vermutlich sind.
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🫀 Lipoprotein(a) + Koronarkalk = Hochrisiko-Duo.
Wer beides erhöht hat (Lp(a) >50 mg/dl + CAC ≥300), trägt ein über 6-fach erhöhtes Risiko für atherosklerotische Herz-Kreislauf-Erkrankungen (ASCVD). Die Kombination könnte die Risikostratifizierung bei den Koronarien verändern. Therapeutische Konsequenzen hat das aber noch nicht. Die Arbeit ist eher eine Bestätigung, in welche Richtung der kardiovaskuläre Diskurs gehen dürfte.
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✉️ Briefe helfen (den Nieren) nicht.
Ein einmaliger elektronischer Erinnerungsbrief (engl. Nudge) an Patient:innen mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) oder an deren Hausärzt:innen verbessert die Leitlinientreue bei der CKD-Therapie nach 6 und 12 Monaten nicht. Awareness ≠ Aktion.
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🧻 Positiver Darmkrebs-Stuhltest? Bitte zur Kolo!
Wer nach positivem Stuhltest die Koloskopie verweigert, hat ein über 4-fach erhöhtes Darmkrebsrisiko vs. der Allgemeinbevölkerung. Im Umkehrschluss werden durch die Kolo die meisten Befunde der Stuhltests (in der Studie zuerst Guajak-Tests und dann iFOBT) wieder ausgeschlossen. Die Botschaft ist der Arbeit klar, die Methodik der Studie hat aber Lücken.
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🚽 Krebsscreening per Abwasser: Eher Durchfall als Durchbruch.
Eine Proof-of-Concept-Studie aus Louisville zeigt, dass Darmkrebs-Biomarker (CDH1-RNA) im Abwasser nachweisbar sind. Allerdings nur mit N=12 Proben von einem einzigen Dienstag im Juli. Interessant-irrelevant, starker Interessenkonflikt inklusive.
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Und ab hier geht’s in die Details und wird etwas detaillierter …
🍄 Pilze bei Depression? Noch nicht!
Sie sind im Trend: Magic Mushrooms. Nicht nur auf YouTube, auch auf PubMed. Die halluzinogenen, psilocybinhaltigen Pilze sollen gegen allerhand psychische Leiden helfen, u.a. bei Major-Depression. Ob es was bringt, dazu liefern neue Erkenntnisse Daten einer RCT1 samt Editorial2 sowie ein paralleler Review3, frisch in JAMA Psychiatry veröffentlicht.
Die methodisch sehr hochwertige randomisiert-kontrollierte Studie aus D hat Psilocybin bei therapieresistenter Depression (TRD) untersucht. Die Signale sind durchaus ermutigend, aber der primäre Endpunkt wurde nicht signifikant verbessert.
So oder so ist die Studie ein wertvoller Erkenntnisbeitrag. Sie stellt sich gegen den Success Bias (dass vor allem positive Ergebnisse veröffentlicht werden), weil die Autoren sehr differenziert publizieren.
Noch erhellender wird das Bild durch den Review (und einen zweiten), die vor allem methodische Probleme solcher Studien und somit die Übertragbarkeit in den Alltag zeigen.
Klinische Konsequenz für Psilocybin: keine bzw. abraten (ex. Studien)
Interessant für Forschung und klinische Studien: ja
(biol. Plausibilität: Partialagonist am Serotoninrezeptor 5HT2A)Fürs Praxis-Gespräch mit den Nächsten, die „heilende Pilze auf YouTube“ gesehen haben: Psilocybin ist kein (Wunder-)Mittel gegen TRD, sondern eine wackelige, interessante Option mit fragiler Wirksamkeit und realen Risiken.
Der RCT
EPIsoDE, Phase-2b-RCT in 🇩🇪, NCT04670081, kein Industrie-Sponsoring, Förderung durch das Zentralinstitut für Seelische Gesundheit, Mannheim, ist eine dreifach verblindete, mit aktiven Placebos kontrollierte, 4-armige (1:1:2:2) Investigator-initiierte Studie
(P)opulation:
144 Erwachsene (25–65 J.) in Deutschland, therapieresistente Depression, überwiegend ambulant in zwei deutschen Zentren
im Mittel 5,4 erfolglose Antidepressiva-Versuche
Erstdiagnose vor im Mittel 13–14 Mo.
5,2–7,4 Episoden seit Diagnose
Moderat depressive HAMD17‑Scores4 (Ø 22), aber schwere Selbstbeurteilung (BDI‑II,5 68% im schweren Bereich), ≈78% mit psychiatrischer Komorbidität
Fast alle psychedelisch naiv (89%), viele frisch von Psychopharmaka entwöhnt
(I)ntervention:
Psilocybin 25 mg p.o. + strukturierte Psychotherapie (zwei 6- bis 8-stündige Dosierungssitzungen, 7 Vor-/Nachbereitungssitzungen, insgesamt 14h)
(C)omparison: insgesamt 4 Gruppen, davon 3 zum aktiven Vergleich (Nicotinamid und 5 mg Psilocybin fungieren als „aktive“ Placebos)
Psilocybin 25 mg → 6 Wo. später 5 mg oder 25 mg ein zweites Mal
Psilocybin 5 mg → 6 Wochen später 25 mg
Nicotinamid 100 mg → 6 Wo. später Psilocybin 25 mg
(O)utcome:
Primär: Responder-Rate (≥50% HAMD17-Reduktion) 6 Wochen nach 1. Dosis (bzw. 1d vor 2. Dosis)
die Minimal Clinically Important Difference (MCID) wird für diesen Score in der Literatur mit 3–5 Punkten angegeben,6 was hier gegeben wäre
Sekundär: HAMD17‑ und BDI‑II‑Veränderung nach 6 Wo., Responder-Raten zu weiteren Zeitpunkten, Remissionen
Sicherheitsendpunkte inklusive Suizidalität und anhaltende Wahrnehmungsstörungen
Ergebnisse
Primärer Endpunkt: klar negativ
Responder-Raten nach 6 Wo.: 17% (25 mg) vs. 12,5% (5 mg) vs. 10,6% (Nicotinamid); kein signifikanter Unterschied (OR 1,73; 95% CI 0,53–6,23; p=0,19)
Sekundäre Endpunkte: positiv hübsch (aber nur explorativ!)
HAMD17-Mittelwertdifferenz Wo. 6: −4,6 Punkte vs. Nicotinamid (p<0,001); klinisch relevant? Ja. Beweis für Wirksamkeit? Hmm.
Peak-Effekt schon in Woche 1: 34% Responder unter 25 mg vs. 6,4% unter Nicotinamid (OR 7,60; 95% CI 2,29–34,75), danach Abschwächung
Nach Woche 12 (alle hatten dann mind. 1× Psilocybin 25 mg bekommen): keine Gruppenunterschiede mehr, allerdings auch 26 (18%) Drop-outs ohne 2. Dosis
Sicherheit: kein Wellness-Trip
Nebenwirkungen (AE) bei 100% der Probanden unter Psilocybin 25 mg am Dosierungstag (vs. 92% unter 5 mg und vs. 71% unter Nicotinamid); v.a. Affektlabilität, Imaginationen, Kopfschmerzen, Bluthochdruck, Halluzinationen
Suizid-Gedanken am Dosierungstag: 4% unter 25 mg vs. 1–2% in Vergleichsarmen
1 Fall HPPD (Hallucinogen Persisting Perception Disorder) mit psychischer Destabilisierung
Suizidales Vorbereitungsverhalten: 2 Fälle unter Psilocybin 25 mg (Wochen 7+12)
Methodische Stolperfallen und Placebo-Glitzer
Design-Kompromiss: Psilocybin irgendwann für alle ist ethisch nachvollziehbar wegen der vulnerablen TRD‑Population, dadurch wird allerdings die Erwartung in allen Armen angeheizt.
Functional Unblinding: 86% der Teilnehmenden erkannten korrekt, ob sie 25 mg bekommen hatten, die Verblindung war also de facto kaputt. „Triple blind“ klingt beeindruckend, echte psychedelische Effekte lassen sich aber kaum maskieren. Die Autoren wissen das, diskutieren es auch.
Power-Kalkulation ins Blaue: angenommene Response-Rate 50% für Psilocybin, basierend auf einer kleinen Open-label-Pilotstudie.
Hochselektierte Studienpopulation: 3.094 Interessierte → 144 Randomisierte. 98% weiß, hoch gebildet, psychedelica-naiv (89%), ergo nicht generalisierbar.
Keine minimum important difference (MID) präspezifiziert: für einen Phase-2b-Trial eine Lücke, die die Autoren selbst einräumen.
Placebo-Response auffällig niedrig (11%), das könnte auf Nocebo-Effekt oder besondere Studiencharakteristika hinweisen.
Das Editorial
Hudson und Pope sprechen im begleitenden Editorial von einer Gleichung mit zwei Unbekannten. Sie argumentieren mit einem Directed Acyclic Graph (DAG):
Pfad 1 (Biologie): direkte pharmakologische Wirkung
Pfad 2 (Erleuchtung): der eigentliche therapeutische Effekt der psychedelischen Erfahrung
Pfad 3 (Erwartung): Konsequenz des unvermeidbaren Unblindings
Pfad 2 und 3 lassen sich nach ihnen methodisch grundsätzlich nicht trennen und Pfad 3 hat in psychiatrischen Studien keine obere Grenze. Bonus-Faktoren, die Erwartungseffekte inflationieren: Suggestibilität durch Psilocybin selbst, Therapeuten, die an den Erfolg glauben, und das, was Pope & Hudson Responsibility nennen: Patienten, die sich moralisch verpflichtet fühlen, sich zu verbessern, weil sie sonst versagt haben. Ihr Fazit: Wir können den Erleuchtungspfad wissenschaftlich schlicht nicht beweisen.
Review mit Metaanalyse
Wein in das Wasser kippt und Kontext liefert zu diesen (und den zu Psilocybin seit geraumer Zeit anwachsenden) Ergebnissen ein systematischer Review mit Metaanalyse von Williams et al., der zeitgleich in JAMA Psychiatry erschienen ist. Darin wurden psychedelisch-assistierte Therapien (PAT) etwa mit Psilocybin oder LSD (8 Trials, n=249) mit traditionellen Antidepressiva (TAD) als Open-label-Gabe (16 Trials, n=7.921) und verblindeten TAD-Studien (144 Trials, n=31.792) verglichen.
Danach sind
PAT nicht besser als open-label TAD; HAMD-Differenz 0,3 Punkte (p=0,73)
Open-label TAD ist schwach besser als verblindete TAD: HAMD-Differenz 1,29 Punkte (p=0,04), aber unter der MCID (minimal clinically important difference) von 3 Punkten, also klinisch nicht bedeutsam
Kein Unterschied zwischen TAD verblindet zu PAT, was zeigt: PAT, also Psychedelika sind de facto immer open label (siehe Editorial oben)
In der Summe finden sie zwar einen Unterschied zwischen Psychedelika vs. Antidepressiva (jeweils gegenüber Placebo) in kontrollierten Studien: minus 7,3 HAMD-Punkte (PAT) vs. minus 2,4 Punkte (TAD). Die vermeintlich größere Wirksamkeit von PAT ist den Autoren zufolge aber so erklärbar:
~1,3 HAMD-Punkte rechnen sie dem Open-label-Vorteil (Erwartungseffekt) bei unverblindeten Studien zu.
~4,0 HAMD-Punkte rechnen sie einer supprimierten Placebo-Response zu, dass Probanden im Placebo deswegen schlechter abschneiden, wenn sie nach stundenlanger Vorbereitung auf eine transformative Erfahrung merken, dass sie doch nur Placebo bekommen.
Diese Arbeit ist ob der wenigen Studien, der geringen Fallzahlen und der heterogenen Studiensettings ohne Frage auch limitiert, aber sie zeigt: EPIsoDE ist kein Ausreißer, sondern ein Beispiel systemischer Messprobleme bei Studien in dieser Indikation und mit solchen Therapien.
Diesen Befund teilt auch ein ebenfalls recht frisch publizierter Review7, der sich mit den klinischen Studien zu psychedelischen Substanzen (neben Psilocybin auch MDMA) beschäftigt. Unter kontrollierten Bedingungen sind diese Therapien danach zwar oft well tolerated, wegen methodischer Probleme aber nur bedingt auf den Alltag übertragbar:
Functional Unblinding ist ein unlösbares Grundproblem,
AE-Reporting ist feldweit mangelhaft,
Populationen sind durchgängig hochselektiert (weiß, gebildet, affin),
Langzeitdaten jenseits 12 Wochen fehlen fast überall,
klinisch sehr aufwändig (viele Stunden Therapiekontakt).
🫀 Lp(a) + CAC: das neue Dream-Team?
Die Vorfeld-Arbeit beim Lipoprotein(a) geht weiter: Immerhin werden für heuer etliche Phase-3-Studien zu Lp(a)-gerichteten Therapien erwartet. Und weil der Koronar-Kalk, der CAC-Score gerade auch so en vogue ist: Warum nicht mal beides zusammen untersuchen? Schon geschehen, hat gerade eine Truppe aus 🇺🇸 in einer gepoolten Analyse von 4 US-Kohortenstudien gemacht. Publiziert8 samt Editorial9 im JACC.
